Kedysi obletovaná hviezda však v minulosti čelila boju so závislosťou od liekov a alkoholu a nevydarili sa jej ani partnerské vzťahy.

Rodáčka z New Yorku študovala na katolíckych školách a živila sa ako modelka – jej prednosti mali možnosť oceniť aj čitatelia Playboya. Už ako štrnásťročná sa zoznámila s hercom Donom Johnsonom a v roku 1976 sa za neho vydala. Ich manželstvo sa však do roka rozpadlo. O svoje šťastie sa pár pokúsil aj druhý raz v roku 1989, opäť bez úspechu. Griffith sa s Johnsonom rozviedla v roku 1996. Hneď na to sa vydala za Antonia Banderasa. So španielskym rodákom žila v rokoch 1996 až 2015, kedy ich súd rozviedol. Pár má spolu jednu dcéru, Stellu. Herečka Dakota Johnsson prišla na svet počas Griffithovej druhého manželstva s Donom Johnsonom.

Ako herečka na seba Griffith prvýkrát výraznejšie upozornila v komédii Divoký víkend (1986), kde si zahrala osudovú zmyselnú ženu. Najväčšie ocenenie jej o dva roky neskôr priniesla úloha cieľavedomej sekretárky v komédii Podnikavé dievča. Prelomovým filmom v jej osobnom živote bola komédia Jedna naviac (1995), v ktorej si zahrala mileneckú dvojicu so španielskym idolom Antoniom Banderasom. Túto úlohu si obaja preniesli aj do súkromného života a v roku 1996 sa Griffith za Banderasa vydala.
V roku 2009 Griffith nastúpila na detoxikačnú kúru, od roku 2000 bola totiž po úraze krku závislá od liekov, ktoré kombinovala s alkoholom. V poslednej dobe sa objavuje skôr v televíznych či nízkorozpočtových filmoch. Je však stále vďačným sústom pre bulvárne médiá, ktoré sa často zameriavajú na jej boj so starnutím, pri ktorom si herečka pomáha plastickou chirurgiou.