83-ročný herec sa do pamäte divákov bezpochyby zapísal aj ako Hannibal Lecter v trileri Mlčanie jahniat z roku 1991. Hollywoodskej legende ale spočiatku nebolo celkom jasné, že scenár filmu bol založený na psychologickom trileri spisovateľa Thomasa Harrisa. V rozhovore pre „Variety“ s Jodie Fosterovou, ktorá si vo filme zahrala agentku FBI Clarice Starlingovú, Hopkins vysvetlil: „Bol som v Londýne v roku 1989 a hral hru s názvom M. Butterfly. Môj agent mi poslal scenár a povedal: ‚Prečo si to neprečítaš? Volá sa to Mlčanie jahniat.‘ Ja som sa ho len spýtal: ‚Je to príbeh pre deti?‘“, spomína Hopkins.
Bol horúci letný deň a jemu dorazil scenár, ktorý začal čítať. „Po desiatich stranách som zavolal svojmu agentovi a spýtal som sa: ‚Je to reálna ponuka? Chcem to vedieť, pretože je to najlepšia rola, akú som kedy čítal‘,“ povedal v rozhovore. Jeho rola sa zapísala do dejín filmu, ale Hopkins bol na začiatku natáčania dosť nervózny. „Samozrejme, že som bol nervózny. Angličan, Walesan ako ja, ktorý hrá amerického sériového vraha.“
Hopkins za rolu získal v roku 1992 dokonca Oscara ako herec v hlavnej úlohe, rola Clarice Starlingovej vyniesla zlatú sošku aj Jodie Fosterovej.