Hviezdu z nej urobil film Keď Harry stretol Sally (1989), po ktorom nasledoval úspešný Samotár v Seattli (1993) s Tomom Hanksom. Jej typ blonďavého, modrookého a sympatického „dievčaťa od vedľa“ dobre uplatnil vo filmoch Keď muž miluje ženu (1994), Francúzsky bozk (1995) aj v ďalšom z rady romantických komédií – Láska cez internet (1998), v ktorej opäť vytvorila filmový pár s Hanksom.
Čítajte viac Pred Anistonovou patril titul miláčika Ameriky Meg Ryanovovej! Blond dievča od vedľa má 60, tu je jeho cesta časom
Následne sa herečka zamerala na rodinu a z filmové plátna sa viac-menej vytratila. Film „Serious Moonlight“ z roku 2009 s Timothym Huttonom bol doteraz jej posledným romantickým filmom. Po 14 rokoch je ako romantička späť.
Meg Ryan svoj comeback prežíva vo veľkom štýle, postavila sa pred kamery filmu „What Happens Later“, postarala sa aj o scenár a réžiu filmu. Po boku Meg Ryanovej sa v hlavnej mužskej úlohe ukáže hviezda seriálov Akty X a Californication, David Duchovny (63).
Willa (Meg Ryan) a Bill (David Duchovny) sa poznajú desaťročia, kedysi tvorili pár, no dlho sa nestýkali. Jedného dňa, keď husto sneží, musia spolu tráviť čas na letisku, sa opäť zblížia. Meg Ryan prehovorila o hlavných postavách v rozhovore pre Entertainment Weekly. „Tieto romantické komédie fungujú naozaj dobre, keď sú dve postavy akési protiklady, ale majú spoločný rytmus intelektu, humoru, dialógov a vtipov, čo naznačuje ich kompatibilitu.“