Po dvoch rozvodoch mala manželstva tak akurát dosť.
V septembri 2021 oznámila krach manželstva s Karlom Cookom. Herečka a profesionálny jazdec na koni Karl Cook tvorili pár od roku 2016. Zasnúbili sa v novembri 2017, keď Cook požiadal Cuoco o ruku na jej 32. narodeniny. Zosobášili sa v júni 2018.
Predtým bola dva roky vydatá za tenistu Ryana Sweetinga, rozviedli sa spolu v roku 2016. Po tomto rozvode sa o manželskom zväzku nevyjadrovala práve romanticky, čo prízvukovala v minulosti aj v rozhovore pre Cosmopolitan. "Úprimne, naozaj som si nemyslela, že sa po prvom rozvode ešte niekedy vydám. Môj ex mi tento akt úplne zničil,“ vyjadrila sa vtedy na adresu Ryana Sweetinga. Zoznam jej slávnejších či menej známych expartnerov je celkom dlhý – viac sa dozviete tu.
V apríli 2022, len mesiac predtým, ako potvrdila svoj vzťah s hercom Tomom Pelphreym, pre magazín Glamour tvrdila: „Rada by som mala dlhodobý vzťah alebo partnerstvo. Ale už sa nikdy nevydám.“
Ale zdá sa, že v živote seriálovej Penny nastali zmeny. V marci 2023 sa dvojici narodila dcérka Matilda a aktuálne sa Cuoco na Instagrame pochválila zásnubným prsteňom. Tretia svadba tak zrejme predsa len bude! V stredu na Instagarme potvrdila, že je zasnúbená s hviezdou seriálu Ozark, Tomom Pelphreyom (42). Cuoco v príbehu na Instagrame napísala k fotografii s prsteňom: „Úžasný víkend.“