Do kontaktu so špičkovým modelingom sa dostala zvláštnym spôsobom. MacPherson študovala právo a aby zohnala peniaze na knihy, prijala ponuku na jednodňový modelingový džob. Už v roku 1982 sa objavila v prvej televíznej reklame. Jej kariéra odštartovala naplno a odvtedy sa začala objavovať na titulných stranách najprestížnejších módnikov a dámskych magazínov. V roku 1986 sa dočkala titulnej strany v prestížnom periodiku Time.
Dáma, ktorá sa narodila 29. marca 1964, sa môže pýšiť rekordným počtom titulných strán plavkového špeciálu Sports Illustrated. Dovedna päťkrát sa objavila na hlavnej strane tohto medzinárodne sledovaného vydania. Má na konte aj iný rekord – šesť rokov každý jeden mesiac sa MacPherson ocitla na stránkach americkej verzie magazínu Elle. Dôvodom však v tomto prípade, okrem vzhľadu a špičkovej figúry, bolo aj manželstvo s vtedajším kreatívnym šéfom časopisu Gillesom Bensimonom.
MacPhersonovej modelingová kariéra trvala skutočne dlho, ale postupne začala svoje aktivity sústreďovať viac v podnikateľskej sfére. Šéfuje spoločnosti, ktorá zastrešuje líniu dámskej bielizne Elle Intimates, je tiež autorkou kozmetickej línie The Body a úspešnou podnikateľkou, ktorej majetok je veru nemalý.
Čerstvá päťdesiatnička je matkou dvoch synov, ktorých otcom je podnikateľ a súčasný partner herečky Umy Thurmanovej – Arpad Busson. Modelka a finančník sa rozišli v roku 2005. Odvtedy modelku spájali s viacerými mužmi, za vážny vzťah bol však považovaný až ten, ktorý začala v roku 2009 s miliardárom Jeffreym Soferom. Dvojica sa minulý rok v lete vzala.