Pracovala pre firmy Dolce & Gabbana alebo Dior. Bola tvárou niekoľkých kampaní. Vo filme prerazila najmä titulnou rolou vo filme Malena (2000), ktorá jej zaistila popularitu, ale aj priazeň kritikov. Nasledovali komerčné snímky, ale aj nezávislé filmy – herečka väčšinou presvedčila tam aj tam.
V posledných rokoch sa potom Bellucci objavila napríklad v bondovke Spectre (2015), a to ako vôbec najstaršia herečka, ktorá si kedy zahrala „Bond Girl“.
Do sveta šoubiznisu Bellucci prenikla v 16 rokoch, s modelingom začala vraj preto, aby si zarobila na štúdium práv. Oslnivý životný štýl ju ale zlákal natoľko, že z plánov na právnickú kariéru nebolo nič.
K ďalším filmom, v ktorých si Bellucci zahrala, patria Asterix a Obelix: Misia Kleopatra, Matrix Reloaded, Matrix Revolutions, Umučenie Krista (role Márie Magdalény) alebo Kliatba bratov Grimmovcov.
V roku 2013 sa rozišla s druhým manželom, francúzskym hercom Vincentom Casselom. Majú spolu dve dcéry – Devu a Leonia. Tento rok ju začali médiá aj verejnosť vídať v spoločnosti umelca Nicolasa Lefebvra. Herečka však svoje súkromie takmer nekomentuje, takže status ich vzťahu nie je jasný. Na nedávnej prehliadke značky Dior sa Bellucci objavila sama.