Podľa mnohých kritikov vytvoril Dafoe, ktorý sa narodil 22. júla 1955, jednu z najlepších postáv filmového plátna 80. rokov. V roku 1988 si „strihol“ tiež úlohu Ježiša vo škandalóznej snímke Posledné pokušenie Krista – a potom sa začala pre herca s nevyspytateľnou tvárou éra zloduchov všetkého druhu.
Rodák z Appletonu v štáte Wisconsin začal s herectvom už na strednej škole, dlho sa venoval avantgardnému divadlu a vo filme debutoval v dvadsiatich piatich rokoch. Jeho najslávnejším akčným snímkom zostáva Horiace Mississippi (1988), kde sa skvele zhostil úlohy agenta FBI, ktorý spolu so svojím starším kolegom (Gene Hackman) vyšetruje vraždu troch mierových aktivistov na rasistickom juhu. Film bol natočený podľa skutočnej udalosti z roku 1964.
Dafoeovu éru „zloduchov“ začala Divokosť v srdci (1990) Davida Lyncha. Tou sa pre Dafoea tiež skončilo nekomerčné obdobie a v 90. rokoch si zahral v niekoľkých akčných snímkach: napríklad: Biele piesky (1992), Jasné nebezpečenstvo (1994) alebo Nebezpečná rýchlosť 2: Zásah (1997). Snímka V tieni upíra (2000) mu priniesla druhú nomináciu na Oscara a neprehliadnuteľný bol tiež v Spider-Manovi (2002), kde si – ako inak – zahral hlavného zlosyna. Objavil sa aj v oscarovom hite Anglický pacient z roku 1996. Na konte má aj medzinárodný divácky hit Prázdniny pána Beana.
Na 51. ročníku karlovarského filmového festivalu v roku 2016 dostal Krištáľový glóbus za mimoriadny umelecký prínos svetovej kinematografii. Za rolu maliara Vincenta van Gogha v životopisnej dráme Pri bráne večnosti (2018) získal Zlatého leva na medzinárodnom filmovom festivale v Benátkach. V roku 2018 dostal cenu za celoživotné dielo na filmovom festivale Berlinale.
Dafoe má s režisérkou Elizabeth LeCompteovou syna Jacka. V roku 2005 sa oženil s talianskou herečkou a režisérkou Giadou Colagrandeovou.