Divákom je známa z filmov Ed Wood, Lost Highway, The Hi-Lo Country, Pravdivá romanca, Počítanie mŕtvych alebo z televízneho seriálu Medium. V roku 2015 získala Zlatý glóbus aj Oscara za vedľajšiu úlohu matky v oceňovanom Časozberný snímke Chlapčenstvo.
Rodáčka z Chicaga (1968) sa ničomu inému než herectvu ani venovať nemohla. Televíznym komikom bol už jej dedko Cliff Arquette, herectvom sa živil aj otec Lewis. Rovnakej profesii prepadli aj jej štyra súrodenci – Alexis, Rosanna, Richmond a David. Arquette začala hrať už v detskom veku, neskôr sa venovala aj modelingu. Debutovala v treťom dieli Nočné mory z Elm Street.
Z partnerstva s hudobníkom Paulom Rossim má syna Enza. Potom bola Arquette dvakrát vydatá, jej manželmi boli herci Nicolas Cage (1995 až 2001) a Thomas Jane (2006 až 2011), s ktorým má dcéru Harlow Oliviu.