Preslávila sa už ako sedemročná dievčatko a to účinkovaním vo filme E. T. – Mimozemšťan. Potom ale len s ťažkosťami zvládala svoju slávu. V puberte sa Barrymore potýkala s drogami a alkoholizmom. Hviezde filmu Charlieho anjeli trvalo vyše desať rokov, než sa dokázala odraziť od dna.
Comeback prišiel v roku 1996, kedy po menšej role v treťom dieli Batmana získala väčšiu rolu vo filme Všetci hovoria milujem ťa. Neskôr herečka priznala, že je Woodymu Allenovi za rolu vďačná, pretože jej pomohla získať naspäť herecké sebavedomie. Koncom 90. rokov sa Barrymore vrhla aj na produkciu, prvou snímkou bola komédia Nepobozkaná (1999), v ktorej si zahrala aj hlavnú úlohu.

Pravé terno ale urobila, keď získala práva na filmové spracovanie kultového seriálu 70. rokov Charlieho anjeli. Prvý aj druhý diel, v ktorých si zahrala jednu z hlavných rolí po boku Lucy Liu a Cameron Diaz, jej vyniesli vedľa popularity aj miliónové zisky. Barrymore sa ďalej objavila vo filmoch Milujte svojho zabijaka, Chlapci v mojom živote alebo Láska na diaľku.

Rodáčka z kalifornského Culver City (1975) pochádza zo slávnej hereckej rodiny, prirovnávaný ku klanu Fondovcov alebo Coppolovcov. Je vnučkou Johna Barrymorea, známeho shakespearovského herca a praneter Lionela a Ethel rovnakého priezvisko, ktorí sa v Hollywoode pohybovali v 30. rokoch 20. storočia. Otcom Barrymore bol herec a búrlivák John Drew Barrymore, niekoľkokrát trestaný za výtržníctvo. jej krstným otcom je režisér Stevena Spielberg.
Herečka je trikrát rozvedená. S obchodníkom s umením Willom Kopelman má dve dcéry – Olive a Frankie.