Ako sympatická blondínka prezradila v rozhovore pre „TV Insider“, rolu takmer nedostala. Dôvod ju však celkom potešil. „Rolu som nedostala hneď,“ opísala herečka a pokračovala: „Bola som veľmi mladá. A hovorím to rada, pretože teraz už nemôžem povedať, že som primladá.“
Namiesto nej tvorcovia pre úlohu Penny uvažovali herečku Amandu Walsh, z tohto plánu napokon zišlo a Kaley Cuoco tak mohla naplno zažiariť v populárnom seriáli. „V prvej pilotnej časti úloha Penny nie celkom korešpondovala s predstavou dievčaťa od vedľa. Nebolo to v herečke, ale skôr v koncepte tej úlohy,“ opísal Peter Roth, prezident Warner Bros pre „TV Insider“ a dodal: „Našťastie, Nina Tassler, vtedajšia prezidentka CBS Entertainment rozpoznala, že máme v rukách čosi špeciálne a povedala, aby sme to skúsili ešte raz.“ A vtom prišla šanca pre Kaley Cuoco, ktorej sa ona chopila.
V spomínanom siktome Teória veľkého tresku účinkovala od roku 2007 a spolu s kolegami a kolegyňami si zaň vyslúžila šesť nominácií na Screen Actors Guild Awards v kategórii Najlepšie herecké obsadenie komediálneho seriálu. Od októbra 2014 má hviezdu na hollywoodskom Chodníku slávy.