Jeho tvár však diváci dobre poznajú, či už z rolí kladných hrdinov alebo zloduchov. Zaujal ako protivník Seana Conneryho a Nicolasa Caga v akčnej Skale, organizátor záchrany v Apolle 13 alebo v titulnej úlohe životopisnej drámy o americkom modernom maliarovi Jackson Pollockovi, ktorú aj sám režíroval.
Rodák z Englewood v štáte New Jersey na strednej škole vynikal v americkom futbale a čakalo sa, že urobí veľkú kariéru aj v univerzitnom športe. Mladý Ed v sebe však objavil herecký talent a vášeň pre divadlo a osud ho nakoniec zavial úplne iným smerom. Začínal na menších scénach, od 80. rokov minulého storočia dostával stále viac príležitosti aj pred televíznou kamerou a časom si ho všimol aj Hollywood. K prvým výraznejším rolám patrila tá v sci-fi Priepasť z roku 1989.
Okrem Skaly a Apolla 13 (za ktoré si vyslúžil okrem iného nomináciu na Oscara) sa preslávil aj rolou básnika umierajúceho na AIDS v Hodinách režiséra Stephena Daldryho z roku 2002. Zaujal tiež v americkom filme Nepriateľ pred bránami z roku 2001, kde stvárnil nemeckého majora Erwina Königa, protivníka legendárneho sovietskeho ostreľovača Vasilija Zajceva počas bojov o Stalingrad.
Zlatá soška od filmovej akadémie mu síce unikla, inak má ale na svojom konte množstvo cien, vrátane Zlatého glóbusu, ktorý dostal za úlohu senátora Johna McCaina v televíznom filme Prezidentské voľby (2012). Najnovšie hral Harris v pokračovaní leteckého Top Gunu, ktorého uvedenie posunula pandémie koronavírusu na budúci rok.