Uplatnila sa hlavne v komédiách a romantických filmoch. Prvýkrát na seba výraznejšie upozornila v sci-fi produkovanom Stevenom Spielbergom Vnútorný vesmír (1987). Skutočnú hviezdu z nej urobil film Keď Harry stretol Sally (1989), po ktorom nasledoval úspešný Samotár v Seattli (1993) s Tomom Hanksom.
V 90. rokoch sa jej typ blonďavého, modrookého a sympatického „dievčaťa od vedľa“ dobre uplatnil vo filmoch Keď muž miluje ženu (1994), Francúzsky bozk (1995) aj v ďalšom z rady romantických komédií – Láska cez internet (1998), v ktorej opäť vytvorila filmový pár s Hanksom a jednoznačne si vybojovala titul miláčika Ameriky, rovnako, ako o pár rokov neskôr o čosi mladšia Jennifer Aniston (52).
Divácky úspešný bol aj film Mesto anjelov (1998), v americkom remaku legendárneho nemeckého filmu Nebo nad Berlínom režiséra Wima Wendersa z roku 1987 si Meg Ryanová zahrala po boku Nicolasa Cagea.
Zlomom sa pre Ryanovú stalo nakrúcanie filmu Životná skúška (2000), kedy stretla Russella Crowea. Ich románik nakoniec viedol k rozpadu manželstva s Dennisom Quaidom, na trvalý vzťah ale aférka s Croweom neprerástla.
V rokoch 1991 až 2001 bola Ryan vydatá za spomínaného herca Dennisa Quaida, s ktorým majú spoločného syna Jacka. Ten sa venuje takisto herectvu. Slávna dvojica si svoje „áno“ povedala na sviatok svätého Valentína, 14. februára 1991, ale po desiatich rokoch sa ich manželstvo rozpadlo. Neskôr, ako 46-ročná, si adoptovala dievčatko Daisy. "Milujem na nej to, aká je neustále šťastná. Jednoducho si nedokážem bez nej predstaviť život. Moje deti a ja sme skvelý tím,“ povedala herečka v roku 2014 pre nemecký magazín Bunte.
V láske sa herečke v poslednom období nie veľmi darilo. V roku 2018 sa zasnúbila so spevákom, skladateľom a hercom Johnom Mellencampom, ale svadobné zvony sa im napokon nerozozvučali. Zaľúbencov pritom spájal búrlivý vzťah, ktorý bol poznačený aj rozchodom. Ryan s Mellencampom začala randiť v roku 2010, no v auguste 2014 sa rozišli. Dvojica sa však následne dala opäť dokopy. Rok 2019 však znamenal koniec ich lásky a zrušené zásnuby.
Pred filmovou aj televíznou kamerou sa objavila naposledy v roku 2016. Z času na čas sa Meg Ryan ukazuje aj na červených kobercoch spoločenských podujatí – naposledy sa tak stalo na galavečere amFAR v Los Angeles, ktorý sa konal začiatkom novembra v Los Angeles.
